390亿美元并购 阿斯利康(AZN.US)为何青睐Alexion(ALXN.US)?

作者:admin    文章来源:未知    点击数:    更新时间:2021-01-08 11:41

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  上周末,阿斯利康(AZN.US)(AstraZeneca)公司宣布,拟斥资约390亿美元,收购Alexion Pharmaceuticals公司(ALXN.US)。这是迄今为止,本年度数额最大的一项M&A。阿斯利康表示,收购Alexion将促进该公司在免疫学和罕见病领域的药物开发。Alexion公司是一家致力于罕见病药物开发的公司,该公司已有五款上市产品,其中“first-in-class”C5补体(complement)抑制剂Soliris(eculizumab)和长效C5补体抑制剂Ultomiris(ravulizumab)已经获得FDA批准,治疗多种补体系统介导的罕见疾病。该公司的研发管线中还有一系列在研疗法,靶向补体系统中的不同靶点,以及多种罕见疾病。下面我们来看一看受到阿斯利康青睐的研发管线中还有哪些创新疗法。

  补体系统——先天免疫系统的重要组成部分

  补体系统(complement system)由一系列蛋白质的酶级联反应构成,是先天免疫系统的一部分。许多补体蛋白是酶,它们以无活性的前体(酶原)形式存在于血清和细胞表面。在激活之后能够起到多种功能,包括增强抗体反应并具有免疫记忆,裂解外来细胞,清除免疫复合物和凋亡细胞。补体系统的失常也会影响多个器官系统,造成血液学、神经病学、肾脏学等领域的多种疾病。

  补体系统可以通过3种不同的通路被激活,分别为经典通路(classic pathway)、凝集素通路(lectin pathway)和替代通路(alternative pathway)。这些复杂信号通路也为治疗补体系统异常提供了多个可以靶向的靶点。Alexion公司的研发管线也同时靶向了补体系统中的多个重要靶点。

  靶向补体蛋白C5的创新疗法

  补体蛋白C5处于补体级联反应的末端,因此靶向这一蛋白可以调控所有3种不同通路激活的补体信号。在多种补体介导的免疫疾病中,补体介导的免疫反应攻击患者自身的健康组织和细胞,导致不同组织和器官的损伤。抑制C5的活性可以抑制对自身的免疫攻击,从而缓解疾病症状。

  在C5抑制剂研发方面,Alexion公司已经经历了多次迭代。该公司的第一代C5抑制剂Soliris早在2007年首次获得FDA批准,治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)患者。这是一款需要静脉输注的抗体疗法,患者需要多次接受长时间的静脉输注来控制病情。

  于2018年获批的Ultomiris是一款长效C5单克隆抗体,它的独特设计让它具有比Soliris更长的半衰期,在治疗PNH患者时,只需每8周治疗一次就可以控制溶血的发生。Alexion公司还在开发更高剂量和皮下注射的Ultomiris剂型,为治疗患者提供更多便利。

  该公司正在开发的ALXN1720是第三代C5抑制剂。它是一款双特异性迷你抗体,只包含了靶向C5的抗体重链可变区(VH)和与白蛋白(albumin)相结合的抗体片段。这种迷你抗体的分子量只有25 kD(通常抗体分子量为~150 kD),具有更好的渗透性。而且与白蛋白的结合能够延长它的半衰期。它有望成为一款每周一次,由患者自我给药的皮下注射疗法,大幅度提高患者接受治疗的便捷程度。

  该公司还在不断拓展C5抑制剂的应用范围。Soliris除了获批治疗PNH以外,已经获得FDA批准,治疗非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、抗乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力(anti-AchR+ gMG)和视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者。Alexion公司认为,治疗重症肌无力和视神经脊髓炎谱系疾病患者方面的成功展示了C5抑制剂在治疗神经疾病方面的潜力。该公司正在探索C5抑制剂在治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)方面的潜力。

  在ALS患者中,血清和淋巴细胞中的C5a水平提高,在神经肌肉接头处的C5b-9活性也有所提高。显示补体介导的炎症和细胞死亡可能在导致患者神经肌肉接头损伤和神经元死亡方面起到重要作用。该公司已经启动3期临床试验,检验Ultomiris治疗ALS患者的疗效。

  靶向其它补体系统靶点的创新疗法

  靶向C5虽然能够有效抑制补体系统对自身的攻击,然而由于它处于补体级联系统的末端,抑制C5将导致所有3种信号通路激发的补体反应都受到抑制。经典通路和凝集素通路在介导免疫系统对微生物入侵的免疫反应方面具有重要作用,抑制C5有可能导致患者更容易受到微生物感染。因此,Alexion公司也在开发靶向其它补体系统靶点的创新疗法。

  因子D(factor D)是替代通路中限速酶,特异性抑制替代通路可以保持经典通路和凝集素通路的完整,让免疫系统仍然可以对抗感染。Alexion公司的研发管线中目前有两款靶向因子D的独特在研口服疗法。其中,ALXN2040在视网膜中的生物分布支持它用于治疗眼科疾病,而ALXN2050具有更长的半衰期和更强的抑制效力,支持其作为单药疗法治疗PNH以及肾脏疾病。

  Alexion公司的研发管线中还有靶向备解素(properdin,又称为P因子)的双特异性抗体ALXN1820。它具有和ALXN1720类似的结构设计,也是一款具有延长半衰期的迷你抗体。研究发现靶向备解素能够在抑制C3补体通路的同时不影响对细菌的调理作用(opsonization,通过标记细菌激发吞噬细胞的免疫应答),从而降低患者受到感染的可能。

  阿斯利康通过收购Alexion,将获得该公司在开发免疫学疗法方面的专长,并且与阿斯利康本身的免疫学研发管线产生互补效应,同时覆盖先天和适应性免疫反应。同时,阿斯利康的推广渠道有利于将Alexion的产品带给全球的更多患者。

  多款治疗罕见病的创新疗法

  作为致力于开发罕见病创新疗法的生物技术公司,Alexion公司的研发管线中也有多款治疗罕见病的创新疗法。世界上有超过7000种罕见病,然而只有5%的罕见病拥有获得批准的疗法。在给罕见病患者带来有效疗法方面仍然存在着极大的未满足需求。

  Alexion公司研发管线中的ALXN1840是一款治疗Wilson病(Wilson Disease,又名肝豆状核变性)的口服创新疗法。Wilson病患者由于基因突变导致转运铜的蛋白质ATP7B生成不足。这种铜结合蛋白的功能丧失导致铜在肝脏和其他组织中蓄积。ALXN1840通过与铜直接结合,帮助铜从组织中的清除,从而显著降低组织中铜的水平,减少它对组织产生的毒性。

  该公司开发的CAEL-101是一款治疗免疫球蛋白轻链淀粉样变性(AL-Amyloidosis)的创新疗法。免疫球蛋白轻链淀粉样变性患者生产抗体的细胞出现异常,导致抗体轻链形成蛋白纤维和淀粉样蛋白沉积,从而损伤细胞和器官,其中心脏、肾脏和外周神经是最容易受累的器官。CAEL-101是一款靶向抗体κ和λ轻链的嵌合单克隆抗体。它可能帮助从组织中清除淀粉样蛋白沉积,改善器官功能。在1期临床试验中,它改善了免疫球蛋白轻链淀粉样变性患者的心脏功能。

  阿斯利康和Alexion的研发策略从两个不同的方向将创新疗法带给更多患者。阿斯利康的主要产品治疗患者人数众多的常见疾病,而Alexion公司的主要产品则专注于患者人数较少的罕见病患者。两者的结合将有助为更多患者带来创新的治疗选择。

(文章来源:智通财经网)



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